到了15世纪晚期，勃艮第公国将卢森堡和其他低地置于其控制之下。因此，卢森堡伯爵成为勃艮第公国的伯爵。
▲勃艮第公国的领土
1477年，勃艮第公国最后一位公爵战士查尔斯在对外战争中牺牲。查理没有男孩。根据勃艮第公国的法律，女性不能继承爵位。此后，勃艮第公国南北分裂，法兰西王国收回了勃艮第公国南部的大部分领土。
神圣罗马帝国的奥地利大公，娶了查理的女儿，获得了剩余北方领土的绝大部分，即包括卢森堡伯爵在内的荷兰领土。
从此，卢森堡就和荷兰的命运绑在了一起。
▲南溪之战，勇士查理战死
第二，大国游戏屡遭屠戮
奥地利的哈布斯堡家族一直有着与欧洲家庭政治联姻的传统。哈布斯堡家族夺得神圣罗马帝国和荷兰的王位后，他在16世纪通过婚姻控制了西班牙王国。
生于荷兰的哈布斯堡王子查理成为西班牙国王，包括卢森堡在内的荷兰成为西班牙的一部分。
▲1547年哈布斯堡家族的领地
当时西班牙王国为了宣传天主教，开辟新的路线，走上了殖民扩张的道路。西班牙对外扩张的同时，荷兰北部和德国北部凭借靠近北海的便利大力发展海外贸易，工商业发展迅速。
荷兰北部的繁荣正好赶上了16世纪欧洲修改天主教教义的宗教改革。其中，马丁·路德在德国北部的改革影响最为深远，也顺势影响了邻近的荷兰北部。新教在北欧盛行，荷兰富裕的北方商人选择了教义更简单、更符合自己利益的新教。而南荷兰继续选择天主教。
▲加尔文，宗教改革的先驱
尼德兰发达的工商业给西班牙带来了巨额税收，但西班牙王室信奉传统天主教，所以西班牙严格控制了尼德兰，对北方的新教徒采取迫害政策。
1568年，荷兰爆发反对西班牙统治的“八十年战争”。1579年，乌得勒支联盟在荷兰北部七省成立，1588年，他们宣布成立荷兰联邦共和国。而天主教的荷兰南部和南部(包括卢森堡等地)继续被西班牙控制。荷兰南北首次分裂。然而，西班牙此时并不承认荷兰北部的独立。
▲荷兰南北分界线(红线)
宗教改革后，德国南北也出现了宗教分离。1618年，德国南北两派因宗教冲突爆发了长达30年的战争。英法独立的荷兰为了自身利益积极支持德国北部的新教总督，而神圣罗马帝国皇帝、德国南部的天主教总督和西班牙则在另一边，其中卢森堡与西班牙交战。
战争以天主教诸侯的劣势结束，西班牙被迫与法国签订比利牛斯山和平条约。根据条约，西班牙需要将荷兰南部的卢森堡部分转让给法国。
▲1648年油画签署《明斯克和约》时的宣誓仪式。该条约的签署意味着西班牙承认荷兰的独立